Eficacia y seguridad de antivirales de acción directa (AAD) en los pacientes con hepatitis C crónica / Efficacy and safety of direct-acting antivirals (AAD) in patients with chronic hepatitis C

INTRODUCCIÓN: En el mes de diciembre del año 2018 se aprobó la Norma Técnica de Salud (NTS) N° 145-MINSA/2018/DGIESP "Norma Técnica de Salud para la Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de la Hepatitis Viral C en el Perú" mediante Resolución Ministerial N° 1317-2018/MINSA; sin embargo, esta norma técnica ha considerado productos farmacéuticos que no están considerados en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud (PNUME) al momento de su publicación, por lo tanto, no podrían ser incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. Por este motivo la Autoridad Nacional de Salud estableció que el mecanismo para evaluar y autorizar los productos farmacéuticos contenidos en la norma técnica mencionada, pero no en el PNUME, deben seguir el proceso establecido en la "Norma Técnica de Salud para la Utilización de Medicamentos No Considerados en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales" aprobada mediante Resolución Ministerial N° 540-2011/MINSA, en tanto la NTS N° 145-MINSA/2018/DGIESP se implemente a nivel nacional 1. El tratamiento tradicional de la infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) en la institución ha sido la combinación de interferon pegilado y ribavirina (PR). Sin embargo, en los últimos años el desarrollo de los agentes antivirales de acción directa (AAD) han ido desplazando su uso, debido a mejores tasas de respuesta viral sostenida (RVS), mejor tolerancia y menores interacciones medicamentosas. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Los antivirales de acción directa (AAD) son moléculas que se dirigen a proteínas no estructurales específicas del virus que resulta en la interrupción de la replicación viral y por lo tanto de la infección. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD) respecto al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina (PR) en los pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis igual o mayor a F2. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La búsqueda de la evidencia no identificó algún estudio que haya comparado directamente a los regímenes a base de AAD con el tradicional PR. En su lugar se han identificado dos revisiones sistemáticas que, en base a comparaciones indirectas, coinciden en que cualquier régimen a base de AAD con o sin PR, tiene mayor probabilidad de lograr altas RVS que el régimen de PR solo. La RS de Suwanthawornkul et al., 2015, comparó indirectamente los regímenes de AAD de segunda generación más PR con PR solo, concluyendo que los de AAD más PR eran superiores a PR solo, en términos de RVS y menores efectos adversos. Posteriormente, la revisión sistemática (RS) de Mill et al., 2016 encontró que los regímenes que no incluían a PR eran generalmente superiores a los regímenes que incluían a PR, en términos de eficacia y seguridad para todos los genotipos (GT) tanto en pacientes con o sin tratamiento previo. En esta RS y el Network metanalisis (NWM) se encontró también que el riesgo de tener eventos adversos serios, anemia y fatiga, fueron mucho más bajos con los regímenes sin PR que los regímenes con PR. Por ello, se concluye que los regímenes sin PR son preferidos para el tratamiento de la infección por el VHC GT1 debido a sus altas tasas de RVS y bajo riesgo de efectos adversos serios, aunque la evidencia que lo apoya no es rigurosa. CONCLUSIONES: Se estima que globalmente existan 71 millones de personas infectadas por el VHC, lo que corresponde con una prevalencia de 1.6%. Cerca de 400 000 personas con hepatitis crónica C morirán cada año, principalmente por cirrosis y hepatocarcinoma celular. Los antivirales de acción directa (AAD) son medicamentos relativamente nuevos que se dirigen a proteínas específicas del VHC y que alteran el ciclo celular del virus. Estos agentes se administran por vía oral y por una duración variable entre 8 y 24 semanas. Existen múltiples combinaciones de AAD, de las cuales, la elección se basa en varios factores que incluyen el GT del virus, la presencia de cirrosis, el daño renal y la historia de tratamientos previos. Las GPC de la Asociación Americana y Europea para el estudio de enfermedades hepáticas o del hígado (AASLD y EASL) y de la OMS, han recomendado el tratamiento con AAD para todos los pacientes con hepatitis crónica C. Estas guías han definido la eficacia del tratamiento en base a la respuesta viral sostenida, que se define como la incapacidad de demostrar la presencia de virus ARN de hepatitis C en la sangre, después de 12-24 semanas de haber finalizado el tratamiento. La reciente GPC de la OMS 2018 recomienda tres regímenes de AAD PGT aprobados por las agencias de FDA y EMA: sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y glecaprevir/pibrentasvir. Estos regímenes lograron altas tasas de RVS en los seis principales GT del VHC, tanto en pacientes con o sin cirrosis. La recomendación es condicional y apoyada con evidencia de moderada calidad. Las descontinuaciones debido a eventos adversos fueron más altas con regímenes a base de interferón. En el NWM estos tratamientos reportaron un incremento estadísticamente significativo de descontinuaciones por reacciones adversas cuando se compararon con regímenes de SOF/LDV y OMB/PAR/r. Existen comparaciones indirectas, aunque de baja calidad metodológica, que sugieren que todas las combinaciones a base de AAD son similares en eficacia en términos de s RVS y reacciones adversas. Por ello, la implementación de alguna combinación dependerá de su costo-efectividad en el ámbito a ser implementado. Una RS de varios análisis económicos realizados en distintos países, señaló que el tratamiento de la infección por el VHC con los AAD de segunda generación (SOF, LDV y DCV) pueden ser altamente costo-efectivos y podrían resultar siendo ahorradores de costos en el mediano plazo. Una evaluación de impacto presupuestal realizada por el IETSI encontró que el esquema de menor costo anual en pacientes sin hemodiálisis, con o sin cirrosis fue el SOF/VEL y para pacientes en hemodiálisis fue el régimen de EBR/GZR. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, aprueba el uso del régimen de SOF/VEL para pacientes infectados con hepatitis C crónica y fibrosis igual o mayor a F2, y sin hemodiálisis; y el régimen de EBR/GZR para dicho tipo de pacientes en hemodiálisis, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Sofosbuvir em associação a velpatasvir para hepatite C crônica / Sofosbuvir in combination with velpatasvir for chronic hepatitis C

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo Laboratório Gilead® no que diz respeito à associação de sofosbuvir e velpatasvir (SOF/VEL) ser eficaz e segura para tratamento da hepatite C crônica, baseado em desfechos como SVR12 (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response 12 weeks after the end of treatment), frequência de eventos adversos e descontinuação do tratamento, visando à avaliar uma possível incorporação ao SUS. TECNOLOGIA: Sofosbuvir em associação a velpatasvir (Epclusa®). PERGUNTA: O uso de SOF/VEL é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com infecção crônica pelo vírus da Hepatite C (HCV ­ do inglês: Hepatitis C Virus), genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quando comparado a outras opções atualmente disponíveis para o tratamento? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca realizada pelo demandante foram incluídos seis ensaios clínicos randomizados (ECR). Uma nova busca foi realizada, em 11/12/2017, com termos mais abrangentes. Após a realização da nova seleção foram incluídos nove estudos, dos quais apenas quatro coincidiram com os encontrados pelo demandante. Os ECR incluídos na nova seleção apresentaram uma qualidade da evidência baixa pela ferramenta GRADE. As revisões sistemáticas incluídas pela nova seleção apresentaram uma qualidade metodológica criticamente baixa. De maneira geral, os ECR incluídos apontam para uma eficácia de SOF/VEL em monoterapia superior a 90% (SVR12) em todos os estudos realizados, exceto para pacientes com cirrose descompensada, sendo sua eficácia comparável a dos demais antivirais de ação direta. Do mesmo modo, o perfil de segurança encontrado foi estatisticamente semelhante ao do placebo ou demais comparadores. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante (Gilead®) conduziu uma avaliação de custominimização, cujo modelo foi considerado adequado. Os custos considerados na análise foram restritos aos de aquisição dos diferentes medicamentos. O demandante propôs o valor de U$ 3.690,00 para a incorporação do tratamento com SOF/VEL. Foram considerados 65.000 tratamentos para Hepatite C e um Market Share de 30%. Assumiu-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço e o outro com as de menor preço. Dessa forma, com a incorporação de SOF/VEL no SUS, estima-se uma economia entre 155 a 175 milhões de reais no primeiro ano após a sua incorporação. Em um horizonte temporal de cinco anos, projeta-se uma economia entre 933 milhões a cerca de 1 bilhão de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Nos estudos incluídos neste relatório demonstra-se que o tratamento com SOF/VEL, exceto para pacientes com cirrose descompensada, resultou em taxas de SVR12 maiores que 90%, com perfil de segurança semelhante ao dos demais medicamentos já incorporados ao SUS. Pela avaliação econômica demonstrou-se que o tratamento com SOF/VEL poderá gerar uma economia entre 155 a 175 milhões de reais no primeiro ano de incorporação, se comparado aos tratamentos atualmente disponíveis. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A CONITEC, durante a 70ª reunião ordinária, realizada no dia 29 de agosto de 2018, foi, por unanimidade, favorável à incorporação no SUS da associação do sofosbuvir e velpatasvir, para o tratamento de hepatite C crônica por infecção pelos genótipos 1 a 6 em adultos. A matéria seguiu para consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 46/2018 foi realizada entre os dias 14/09/2018 e 24/09/2018. Foram recebidas 320 contribuições, sendo 254 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 66 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve alteração após as contribuições realizadas. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 71a reunião ordinária, no dia 04 de outubro de 2018, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais de sofosbuvir e velpatasvir (SOF/VEL) para tratamento da hepatite C crônica GT 1 a 6 em adultos. Foi assinado o registro de deliberação número 386/2018. DECISÃO: A Portaria nº 46, de 16 de outubro de 2017, tornou pública a decisão de incorporar o sofosbuvir em associação a velpatasvir para hepatite C crônica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Publicada no Diário Oficial da União nº 199, seção 1, página nº 44.

Glecaprevir em associação a Pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica / Glecaprevir in combination with Pibrentasvir for the treatment of chronic hepatitis C

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo Laboratório AbbVie® quanto à eficácia e à segurança da associação de glecaprevir e pibrentasvir (G/P) para o tratamento da hepatite C crônica, genótipos 1 a 6, com base em desfechos de SVR (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response) após 8, 12 e 16 semanas de tratamento (SVR12), visando a avaliar a sua incorporação ao SUS. TECNOLOGIA: Glecaprevir em associação a pibrentasvir (Maviret®). PERGUNTA: O uso glecaprevir/pibrentasvir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes adultos com infecção crônica pelo HCV genótipos 1 a 6? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca realizada pelo demandante foram incluídos cinco ensaios clínicos randomizados (ECR). Uma nova busca foi realizada em 11/12/2017 com termos mais abrangentes. Após a realização da nova busca foram incluídos 10 estudos, dos quais apenas dois coincidiram com os encontrados pelo demandante. Os ECR incluídos na nova seleção apresentaram evidência de qualidade baixa a moderada, conforme ferramenta GRADE. A revisão sistemática incluída pela nova seleção apresentou uma qualidade metodológica criticamente baixa. De maneira geral, os ECR incluídos apontam para uma eficácia superior a 90% (SVR12), exceto para pacientes infectados pelo genótipo 3 (GT3) com cirrose, sendo sua eficácia comparável a dos demais antivirais de ação direta. Do mesmo modo, o perfil de segurança encontrado foi estatisticamente semelhante ao do placebo ou demais comparadores. Pacientes com Child-Pugh C não foram avaliados, sendo o medicamento, de acordo com a bula do fabricante, contraindicado para estes pacientes. ESTUDO ECONÔMICO E ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante (AbbVie®) apresentou um estudo de custo-minimização, cujo modelo foi considerado adequado. Foram considerados somente os custos médicos diretos, contemplando custos com medicamentos. O demandante propôs o valor de R$ 69,90 por comprimido para a incorporação da associação G/P no SUS, correspondente ao custo médio ponderado dos primeiros cinco anos de incorporação. O custo total de tratamento com G/P, por 8 semanas, seria de R$ 11.743,20. Entretanto, os custos de tratamento propostos para os anos 1, 2, 3, 4 e 5 foram R$ 16.686,00, R$12.321,00, R$11.340,00, R$10.692,00 e R$9.720,00, respectivamente. Foram identificadas algumas inconsistências com relação ao estudo de custo-minimização e ao impacto orçamentário apresentados pelo demandante. Dentre os problemas identificados, destacam-se a superestimação da populaçãoalvo e do Market Share utilizados no estudo de custo-minimização e no impacto orçamentário, e a adoção de prerrogativa da ausência de necessidade do exame de genotipagem. Mediante as inconsistências identificadas, novo impacto orçamentário foi calculado, considerando-se um total de 65.000 tratamentos para hepatite C por ano e um Market Share de 30%. Assumiram-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço (SOF+SIM) e o outro com as de menor preço (3D ou SOF+DCV). Dessa forma, a partir da incorporação de G/P, estima-se um gasto adicional, para o SUS, de 44 a 63 milhões de reais no primeiro ano, quando comparado às alternativas existentes. Em um horizonte temporal de cinco anos, com a população anual fixa de 65 mil tratamentos e a incorporação de G/P com o mesmo Market Share proposto para o primeiro ano, estima-se uma economia entre 308 e 405 milhões em 5 anos, correspondendo a 12% do valor da economia projetada pelo demandante (estimada em R$ 3 bilhões). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os estudos incluídos neste relatório demonstram que o tratamento com G/P, exceto em pacientes GT3 com cirrose, resultou em taxas de SVR12 superiores a 90%, variando conforme genótipo e presença de comorbidades. O perfil de segurança foi semelhante ao demais medicamentos já incorporados ao SUS. G/P é contraindicado para pacientes com Child-Pugh C. A avaliação econômica demonstrou que o tratamento com G/P representará um gasto adicional no primeiro ano de incorporação, quando comparado aos tratamentos atualmente disponíveis no SUS. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC presentes durante a 66a reunião ordinária, realizada no dia 9 de maio de 2018, foram, por unanimidade, favoráveis à incorporação no SUS da associação entre os antivirais de ação direta glecaprevir e pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica por infecção pelos genótipos 1 a 6 em adultos. A matéria seguiu para consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 23/2018 foi realizada entre os dias 26/05/2018 e 14/06/2018. Foram recebidas 12 contribuições, sendo 3 (três) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 9 (nove) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 3 contribuições técnico-científicas recebidas, duas (67,0%) concordaram totalmente com a recomendação preliminar e uma (33,0%) discordou parcialmente discutindo o preço elevado do medicamento em relação às alternativas atualmente disponibilizadas pelo SUS. Não houve contribuições totalmente discordantes. Do formulário de experiência e opinião, 8 (88,9%) das 9 contribuições concordaram totalmente com a recomendação preliminar de incorporação da tecnologia, sendo cinco pacientes, dois cuidadores ou familiares e um profissional de saúde. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial, mantendo-se a recomendação favorável à incorporação da tecnologia. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 68a reunião ordinária, no dia 04 de julho de 2018, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais glecaprevir e pibrentasvir para o tratamento de hepatite C crônica, em adultos infectados pelos genótipos 1 a 6 do vírus. Foi assinado em 04/07 o registro de deliberação n° 356/2018 pela incorporação da associação entre glecaprevir e pibrentasvir ao SUS. DECISÃO: A decisão final foi pela incorporação de glecaprevir associado a pibrentasvir para hepatite C crônica, mediante negociação de preço e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 33, de 29 de agosto de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 167, seção 1, página 37.

Ledipasvir associado a sofosbuvir para o tratamento de pacientes adultos com hepatite C crônica infectados por vírus de genótipo 1 / Ledipasvir associated with sofosbuvir for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 virus

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo demandante no que diz respeito à associação entre ledipasvir e sofosbuvir (LDV/SOF) ser eficaz e segura para tratamento da hepatite C crônica, de acordo com desfechos como SVR12 (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response 12 weeks after the end of treatment) e 24, frequência de eventos adversos e descontinuação do tratamento pelos mesmos, visando avaliar a sua incorporação no SUS. TECNOLOGIA: Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®). INDICAÇÃO: Pacientes adultos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV ­ do inglês: Hepatitis C Virus), genótipo 1. PERGUNTA: O uso de ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com infecção crônica pelo HCV genótipo 1, quando comparado a outras opções atualmente disponíveis no SUS para o tratamento? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 28 estudos avaliando a tecnologia LDV/SOF em pacientes com HCV GT 1. As evidências encontradas apresentaram qualidade baixa a moderada para eficácia e baixa a muito baixa para segurança, sendo a maioria de não inferioridade e/ou superioridade à taxa histórica de resposta ao tratamento e apontam para uma eficácia superior a 90,0% na maioria dos estudos. Dessa forma, os resultados encontrados para LDV/SOF apresentaram semelhança quanto à eficácia terapêutica quando comparados a outros antivirais disponíveis atualmente no SUS. Quanto ao perfil de segurança, os eventos adversos (EA) mais comumente relatados foram diarreia, náuseas, fadiga e cefaleia. Por fim, observou-se que a associação de LDV/SOF à ribavirina pode levar ao aumento de EA quando comparado à LDV/SOF apenas. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante conduziu uma avaliação de custo-minimização, cujo modelo foi considerado adequado. Os custos considerados na análise foram restritos aos de aquisição dos diferentes medicamentos. O demandante propôs o valor de U$ 3.690,00 para a incorporação do tratamento com LDV/SOF. Foram considerados 65.000 tratamentos para Hepatite C, sendo o número de pacientes elegíveis para o tratamento com LDV/SOF de 41.600 pacientes. Considerou-se um Market Share de 30%. Assumiu-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço e o outro com as de menor preço. Dessa forma, com a incorporação de LDV/SOF no SUS, estima-se uma economia entre 60 e 80 milhões de reais no primeiro ano após a sua incorporação e não os 142 a 380 milhões apresentados pelo demandante. Em um horizonte temporal de cinco anos, o impacto orçamentário incremental seria uma economia entre 303 e 400 milhões. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os estudos incluídos neste relatório demonstram que o tratamento com LDV/SOF resultou em taxas de SVR12 altas, a maioria acima de 90%. Tanto a eficácia/efetividade, quanto o perfil de segurança se mostraram semelhantes aos dos demais medicamentos já incorporados no SUS. A avaliação econômica demonstrou que o tratamento com LDV/SOF poderá representar uma economia de 60 a 80 milhões de reais no primeiro ano de incorporação, comparado aos tratamentos atualmente disponíveis. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Na 63ª reunião ordinária da CONITEC em 1º de fevereiro de 2018 a Comissão decidiu por unanimidade emitir a recomendação inicial para a incorporação ao SUS da associação entre sofosbuvir 400 mg e ledipasvir 90 mg em comprimido único para o tratamento de hepatite C crônica em adultos causada exclusivamente pelo genótipo 1 do vírus. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 10/2018 foi realizada entre os dias 24/02/2018 e 05/03/2018. Foram recebidas 29 contribuições, sendo 6 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 23 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial, mantendo-se a recomendação favorável à incorporação da associação dos antivirais sofosbuvir e ledipasvir para o tratamento de hepatite C crônica em adultos infectados pelo genótipo 1 do vírus. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 64ª reunião ordinária, no dia 08 de março de 2018, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais sofosbuvir e ledipasvir para o tratamento de hepatite C crônica em adultos infectados pelo genótipo 1 do vírus. Foi assinado o registro de deliberação n° 345/2018 pela incorporação da tecnologia. DECISÃO: Incorporar o ledipasvir associado a sofosbuvir para o tratamento de pacientes adultos com hepatite C crônica infectados por vírus de genótipo 1, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 12, publicada no DOU nº 51, do dia 15 de março de 2018, seção 1, pág. 59.(AU)

Ampliação do tempo de tratamento HCV - genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas / Extended treatment time HCV - genotype 3 with cirrhosis for 24 weeks

CONTEXTO: A Organização Mundial da Saúde reconhece a epidemia de hepatites virais como um problema de saúde pública mundial. Vários esforços estão sendo realizados ao redor do planeta para promover estratégias e políticas de prevenção e controle das hepatites virais. Estima-se que a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) atinge mais de 100 milhões em todo o mundo. No Brasil, cerca de 1,4 a 1,7 milhões de pessoas encontram-se afetadas por esta infecção e apresentam o risco de desenvolver as complicações da doença (fibrose, cirrose, insuficiência hepática, hepatocarcinoma). Especificamente, genótipo 3 (GEN 3) constitui o segundo genótipo mais comum, o que corresponde a 30% de todos os casos de hepatite C crônica em todo o mundo. No Brasil e em toda a América Latina, a prevalência deste genótipo é alta. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. No entanto, após um período de incorporação da nova terapia, os especialistas entendem como emergencial a ampliação do tempo de tratamento do paciente portador de hepatite C crônica, genótipo 3 com cirrose, para 24 Semanas, uma vez que o tratamento de 12 semanas não tem apresentado resultados favoráveis. TECNOLOGIA: Sofosbuvir + daclatasvir associado ou não a ribavirina. INDICAção: Pacientes portadores de hepatite C, genótipo 3 com cirrose hepática. a: "o tratamento utilizando sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, por 24 semanas em pacientes com hepatite C crônica, genótipo 3 e com cirrose, apresenta maior eficácia quando comparado com o tratamento utilizando a mesma terapêutica no período de 12 semanas?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização das buscas, observou-se que, em estudos fase 3, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 12 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, proporciona taxas de sucesso terapêutico que variam de 25% a 68%. Em estudos de vida real, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 24 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, obteve taxas de 78% a 88% de sucesso terapêutico. Desta forma, as principais guias terapêuticas em todo o mundo passaram a recomendar a extensão de 24 semanas para pacientes com genótipo 3, cirróticos tratados com o esquema de sofosbuvir, associado ou não à ribavirina. : a ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas resultaria em um acréscimo de R$ 36.925.634,2113 no tratamento sem ribavirina e de R$ 36.925.681,2513 no tratamento com ribavirina. O impacto orçamentário ao final do triênio seria de R$ 110.776.902,6339 sem ribavirina e de R$ 110.777.043,7539 no tratamento com ribavirina. DISCUSSÃO: o resgate terapêutico de pacientes já tratados com os novos medicamentos de ação direta, compõem um dos maiores desafios terapêuticos da atualidade, pois, a maioria dos pacientes que falham a estes esquemas, apresentam variantes de resistência que comprometem a utilização de medicamentos da mesma classe. Esta preocupação aumenta quando se refere ao retratamento de cirróticos, que são os que mais falham e os que tem menos tempo para aguardar a aprovação de novas opções de resgate, ainda em investigação. Sendo assim, em pacientes com genótipo 3 e doença avançada é muito importante otimizar o esquema de tratamento no sentido de se diminuir a necessidade de retratamento. Desta forma, a recomendação atual, é que os esquemas terapêuticos sejam utilizados de forma mais otimizada possível, tornando-os mais eficazes no sentido de diminuir a chance de falha terapêutica. : recomendação preliminar favorável à ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta pública nº 43, de 20 de dezembro de 2016 publicada no Diário Oficial da União em 21 de dezembro de 2016 permaneceu aberta para contribuições no período de 22/12/2016 a 10/01/2017. Foram recebidas 10 respostas por meio do formulário destinado a contribuições técnico-científicas e 33 por meio do formulário para contribuições relativas a opiniões e experiências profissionais ou pessoais. O nível de concordância integral com a recomendação inicial da CONITEC foi de 100% para as contribuições técnicas, não se identificando fato novo que pudesse modificar a recomendação inicial favorável da comissão pela ampliação do tempo de tratamento ou que pudesse inviabilizar a análise apresentada nesse parecer. As experiências profissionais relatadas convergem com a proposta de ampliação do tempo de tratamento identificando o baixo aproveitamento, em termos de negativação viral, com o uso do esquema posológico de 12 semanas. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 09 (nove) dias do mês de março de 2017 reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação do tempo de tratamento com sofosbuvir e daclatasvir de 12 para 24 semanas nos casos de Hepatite C genótipo 3 com cirrose hepática. DECISÃO: Ampliar o tempo de tratamento com sofosbuvir e daclastavir nos casos de hepatite C - genótipo 3 com cirrose hepática no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 18, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)

Eficacia y seguridad de esquemas combinados de antivirales de acción directa para el tratamiento de infección crónica por el virus de hepatitis C / Efficacy and safety of combined direct-acting antiviral regimens for the treatment of chronic hepatitis C virus infection

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evidencia de la eficacia y seguridad del iso de esquemas combinados de antivirales de acción directa (DAA) para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), presentada en el Reporte de Evidencia Número 1 "Recomendaciones para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C". Aspectos Generales: La infección crónica por el VHC continúa siendo un problema de salud pública, registrándose anualmente más de 185 millones de casos a nivel mundial de los cuales aproximadamente 704,000 pacientes fallecen por las complicaciones asociadas. Tecnología Sanitaria de Interés: Ombitasvir, Paritaprevir, y Ritonavir + Dasabuvir: Ombitasvir, Paritaprevir, y Ritonavir + Dasabuvir, combina tres DAAs con ritonavir que no es activo contra la HCV, sino que es un inhibidor de CYP3A por lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de paritaprevir que a su vez es un inhibidor de proteasa NS3/4a necessario para la repicación del VHC. Ombitasvir es un inhibidor NS5A, que es esencial para la replicación del RNA del virus y el ensamblaje del virión y dasabuvir es un inhibidor de polimerasa no-nucleósido NS5B, que es esencial para la replicación viral. METODOLOGÍA: La metodología utilizada para la búsqueda y análisis de evidencia se detalla en el Reporte de Evidencia Número 1: "Recomendaciones para el tratamiento de la Infección Crónica por Hepatitis C". Adicionalmente, en el presente dictamen preliminar, se extienden algunos aspectos de la evidencia complementando lo presentado en dicho Reporte de Evidencia. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al tratamiento de la Hepatitis C. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso fuera del petitorio de Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir +- ribavirina; daclatasvir;sofosbuvir; y ledipasvir/sofosbuvir, de acuerdo a los descrito en el Reporte de Evidencia número 1: "Recomendaciones para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C.

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir para o tratamento de hepatite C crônica causada por infecção pelo genótipo 1 do HCV / Veruprevir, ritonavir, ombitasvir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C caused by HCV genotype 1 infection

Contexto: A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. O medicamento em análise nesse relatório, uma associação entre três antivirais de ação direta, é indicada para o tratamento de hepatite C causada por infecção pelo genótipo 1 em indivíduos não tratados previamente ou em falhos de tratamento prévio com peguinterferon e ribavirina. Pergunta: "A terapia 3D + RBV é mais eficaz para aumentar as taxas de resposta virológica sustentada em pacientes com hepatite C (Genótipo 1) em comparação com a associação de medicamentos proposta pelo Relatório de Recomendação da CONITEC N° 164 (simeprevir + sofosbuvir e daclatasvir + sofosbuvir)". Evidências científicas: Entre a última avaliação da CONITEC e a elaboração desse relatório foi publicada uma série de estudos observacionais envolvendo o tratamento com Viekira Pak® em países como Israel, Espanha e Estados Unidos, relatando-se taxas de RVS12, em pacientes com e sem cirrose, acima de 90%. Além disso, foram publicados estudos clínicos com pacientes com doença renal grave em estágios 4 e 5, para os quais se obtiveram taxas acima de 90%. Não foram publicados estudos de comparação direta entre Viekira Pak® e os medicamentos incorporados ao SUS. Em consensos de Sociedades Médicas de diversos países publicados. entre 2015 e 2016 o medicamento é indicado para o tratamento de hepatite C crônica pelo genótipo 1 em indivíduos com e sem cirrose. Avaliação econômica: O demandante realizou uma análise de custo minimização comparando o tratamento com ViekiraPak® e os tratamentos preconizados no PCDT de hepatite C do Ministério da Saúde. O custo do tratamento para monoinfectados pelo genótipo 1 seria 16% menor que o tratamento incorporado atualmente ao SUS. Em monoinfectados pelo genótipo 1 e com fibrose F3 essa diminuição seria maior, de 29%. Para indivíduos monoinfectados pelo genótipo 1 com cirrose essa diferença diminui para 6%. Deliberação final: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/10/2016 deliberaram, por unanimidade recomendar a incorporação do ombitasvir, veruprevir, ritonavir, e dasabuvir para o tratamento de Hepatite C crônica causada pelo genótipo 1 em indivíduos com fibrose avançada e cirrose no SUS, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 214/2016. Decisão: A decisão de incorporação foi publicada no DOU nº 231, de 2 de dezembro de 2016 por meio da Portaria N° 40 de 30 de novembro de 2016.

Eficacia y seguridad de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1a negativos a la mutación q80k o genotipo 1b, con fibrosis significativa / Efficacy and safety of simeprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin in the treatment of patients diagnosed with chronic hepatitis C, genotype 1A negative to the mutation Q80k or genotype 1B, with significant fibrosis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Este informe expone la evaluación de la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad del uso de simeprevir en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1 b o genotipo 1 a negativos a la mutación Q80K, con fibrosis significativa, tanto en pacientes con tratamiento previo con peginterferón alfa 2a + ribavirina (IFN-PEG/RBV) o sin tratamiento previo. Aspectos Generales: La Hepatitis C crónica continúa siendo un problema de salud pública, registrándose anualmente más de 185 millones de casos a nivel mundial de los cuales aproximadamente 704,000 pacientes fallecen. Del 15 al 45% de los pacientes con infección aguda, hacen resolución espontánea sin tratamiento, y rara vez presentan falla hepática. Sin embargo, si los pacientes que no hacen resolución espontánea y además no reciben tratamiento antiviral, la infección suele progresar a la forma crónica (55-85%), presentando fibrosis hepática progresiva, que va del estadio FO hasta el estadio F4 o cirrosis hepática (15-30%). Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar cirrosis descompensada (25%) o tienen un riesgo de 2-4% por año de desarrollar carcinoma hepatocelular. Finalmente, pueden llegar a la falla hepática, requerir de un trasplante hepático o conllevar a la muerte del paciente. Tecnología Sanitaria de Interés: Simeprevir: Simeprevir ®) es un inhibidor oral de la proteasa NS3/4A, una proteína específica que media la división y liberación de cuatro proteínas no estructurales del VHC: NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, impidiendo de esta manera la replicación del VHC. Farmacológicamente, simeprevir tiene una adecuada biodisponibilidad por vía oral, aumentando su absorción con la ingesta de alimentos por lo que se recomienda que se ingiera junto a alimentos. Su metabolismo es predominantemente hepático, específicamente mediante la acción de la enzima CYP3A4, y su vida media en plasma es de 41 horas, alcanzando su efecto máximo a las 4-6 horas de tomar el medicamento. Su principal vía de excreción es a través de las heces (91%). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado por el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de los Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Association for the Study of Liver (EASL) de Europa, Infectious Diseases Society of America (IDSA) de los Estados Unidos, Latin American Association for the Study of the Liver (LAASL) de Latino América, Medline/Pubmed, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Organización Mundial de la Salud (OMS), Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el uso del esquema Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de hepatitis C crónica, genotipo la negativos a la mutación Q80K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Se identificaron 463 referencias, de las que se seleccionaron 169 referencias potencialmente relevantes. Luego, se seleccionaron las referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen: se incluyeron 11 referencias (tres GPC, dos ETS, tres MA y tres ensayos clínicos de fase III) para evaluar la evidencia para los pacientes sin tratamiento previo; y cinco referencias (un MA, una ETS y dos ensayos clínico de fase III para evaluar la evidencia para los pacientes con tratamiento previo, no respondedores). CONCLUSIONES: A la fecha se disponen de evidencias suficientes para recomendar simeprevir/IFN-PEG/RBV como una alternativa de tratamiento más eficaz e igual de segura que IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Asimismo, la evidencia disponible sugiere que simeprevir/IFN-PEG/RBV representa una alternativa de tratamiento no inferior a telaprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1 a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, que no respondieron al tratamiento estándar con IFN-PEG/RBV, aunque con un perfil de seguridad superior. A pesar de las diferentes cualidades farmacológicas que apoyan el uso de simeprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo, existen ciertas consideraciones que podrían limitar el uso de este medicamento. Entre las limitaciones para su uso se encuentran su alto costo, la aparición de la resistencia a simeprevir y la necesidad de hacer pruebas de genotipificación para buscar la mutación 080K. El esquema telaprevir/IFN-PEG/RBV es un esquema con buena eficacia para este tipo de pacientes, sin embargo, ha resultado con altas tasas de eventos adversos serios por lo que ya no está siendo recomendado en las guías de práctica clínica internacionales. Así, actualmente, al haber ingresado recientemente simeprevir en el mercado peruano, el esquema simeprevir/IFN-PEG/RBV se presenta como una alternativa de mejor perfil de beneficio para este pacientes con infección crónica por hepatitis C, genotipo 1b, que el telaprevir/IFN-PEG/RBV, y que la terapia dual IFN-PEG/RBV, los cuales habían estado siendo proporcionados por EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de Simeprevir, en el esquema de tratamiento Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de la hepatitis C crónica, genotipo 1 b, según lo establecido en el Anexo 01. El tiempo de vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación.

Seguridad y eficacia de telaprevir en pacientes con hepatitis crónica por virus hepatitis C que han recibido terapia dual con peginterferón alfa y ribavirina / Safety and efficacy of telaprevir in patients with chronic hepatitis C virus who have received dual therapy with peginterferon alfa and ribavirin

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus e Hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual de Peginterferón alfa y Ribavirina, con el objetivo de lograr respuesta viral sostenida. Aspectos Generales: La Hepatitits C crónica es un problema a nivel mundial, que puede causar enfermedad aguda y crónica. El proceso agudo es autolimitado, rara vez causa falla hepática y usualmente suele progresar a enfermedad crónica, el cual tiene un curso que suele culminar en cirrosis hepática o carcinoma hepatocelular y teniendo finalmente la necesidad de trasplante hepático. El virus de la Hepatitis C se divide en 6 genotipos, los genotipos 1 y 4 son los más comunes, pero los genotipos 2 y 3 responden mejor al tratamiento antirretroviral que los serotipos 1 y 4. Tecnología Sanitaria de Interés: Telaprevir: Telaprevir es un inhibidor de proteasa, una enzima esencial para la replicación del VHC, el cual bloquea la acción de la enzima NS3-4a proteasa del virus de hepatitis C, esencial para su ciclo de vida. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Telaprevir en pacientes con diagnóstico de Hepatitis Crónica por virus de Hepatite C en pacientes con tratamiento previo dual con peginterferón alfa 2ao 2b asociado a ribavirina. Se realizó un búsqueda primaria de inforamación generada por Guías de Práctica Clínica (GPC) a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Posteriormente, se realizó una búsqueda dentro de los grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) tales como la Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Guideline of Clearinghouse, The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Por cada uno de los desenlaces se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica Revisiones Sistemáticas y Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: De acuerdo a la revisión de la información científica existente, se concluye que el fármaco Telaprevir administrado en dosis de 750mg, 03 veces al día (cada 8 horas) por 12 semanas asociado a peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes con hepatitis crónica por virus de hepatitis C que han fallado o no han tenido respuesta adecuada con la terapia dual. Los estudios muestran que los pacientes que usaron Telaprevenir lograron una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) mayor respecto a los pacientes que usaron terapia dual. Asimismo, se mostró que en los grupos que recibieron telaprevir el desarrollo de eventos adversos y abandono de tratamiento fue mayor. El tratamiento con terapia triple está indicado prioritariamente en pacientes con fibrosis significativa METAVIR F3-F4.En pacientes con fibrosis METAVIR F2 es importante considerar el tratamiento temprano. El tratamiento antiviral de pacientes con cirrosis hepática solo está indicadp en pacientes con enfermedad hepática compensada (estadio CHILD-PUGH A). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso de telaprevir como tratamiento de base en la terapia triple junto a peginterferón alfa y ribavirina en aquel paciente que ha recibido terapia dual con peginterferón alfa 2a o 2b asociado a ribavirina y que no ha tenido respuesta adecuada, llámese respuesta nula, respuesta pacial o con recaída. Existe al momento nuevas alternativas que están ingreando al mercado peruano con aparente mejor perfil de eficacia y seguridadd, se considera que el efecto de telaprevir se evaluará con los datos obtenidos de los pacientes que hayan recibido teleprevir por un lapso de un año a fin de determinar el impacto de su uso en los desenlaces clínicos de interés de este dictamen. Esta información será tomada en cuenta la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir para o tratamento de hepatite C crônica causada por infecção pelo genótipo 1 do HCV / Veruprevir, ritonavir, ombitasvir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C caused by HCV genotype 1 infection

Contexto: A hepatite C é uma doença sistêmica crônica caracterizada por processo inflamatório hepático crônico que se inicia alguns meses depois da infecção e, ao longo de décadas leva a dano celular contínuo, comprometimento do funcionamento hepático e a quadros clínicos de fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Além disso, a doença se caracteriza por manifestações sistêmicas extra-hepáticas de natureza predominantemente linfoproliferativa, como a crioglobulinemia. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. Atualmente experimentou-se uma rápida evolução no tratamento da hepatite C, observando-se grande quantidade de estudos clínicos, pedidos de patentes e de registros em Agências reguladoras de medicamentos em todo o mundo, de forma que o monitoramento do horizonte tecnológico épeça fundamental na avaliação de medicamentos para a incorporação em sistemas de saúde como o SUS. O medicamento em análise nesse relatório, uma associação entre três antivirais de ação direta, é indicada para o tratamento de hepatite C causada por infecção pelo genótipo 1 em indivíduos não tratados previamente ou em falhos de tratamento prévio com peguinterferon e ribavirina. Evidências científicas: Não foram identificados estudos de comparação direta entre o medicamento que é alvo da proposta de incorporação e os medicamentos que estão incorporados ao SUS. Dessa forma, com o objetivo de avaliar a eficácia dos tratamentos para hepatite C baseados em associações entre antivirais de ação direta disponíveis no Brasil e outros países do mundo, foram avaliados 52 estudos entre intervencionais e observacionais. Avaliaram-se estudos que incluíam pacientes com fibrose avançada e cirrose, além de outras populações como os coinfectados com HIV, doentes renais crônicos, pós-transplantados e indivíduos com doença hepática avançada. Com relação à eficácia dos medicamentos, as taxas de resposta identificadas para indivíduos não tratados previamente e falhos de resposta prévia a interferon foram muito semelhantes (90 a 100%) para os medicamentos avaliados, entretanto, alguns dos medicamentos demonstraram ação mais pronunciada no subtipo 1b, associada à necessidade da adição de ribavirina e aumento do tempo de tratamento para melhorar as taxas de resposta no subtipo 1a. Alguns dos tratamentos avaliados mantêm altas taxas de resposta em indivíduos com cirrose. A combinação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não foi estudada em indivíduos falhos de tratamento prévio com inibidores de protease ou com sofosbuvir ou mesmo naqueles com doença hepática avançada (cirrose descompensada). Em indivíduos pós-transplantados, essa combinação foi estudada em pacientes com grau de fibrose menor que F2 em comparação com outros tratamentos que tiveram a eficácia avaliada em populações com maior dano hepático. . Em indivíduos com HIV, não se incluíram nos estudos clínicos com veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir aqueles que faziam uso de efavirenz, antiviral de primeira linha de uso no Brasil. Já os estudos com essa associação em pacientes com doença renal crônica incluíram poucos pacientes limitando a conclusões sobre a eficácia desse tratamento nessa população. Além disso, a associação entre veruprevir, ritonavir, ombitasvir e dasabuvir não é pangenotípica e é atualmente indicada para o genótipo 1 apenas, possui baixa barreira à resistência e o tratamento envolve maior número de comprimidos e posologia mais desfavorável, com duas administrações diárias, o que implicaria em aumento da complexidade do tratamento para o paciente e provável repercussão na adesão, em um momento em que a tendência para o tratamento dessa doença é eliminar os chamados coquetéis de medicamentos e simplificar o diagnóstico por meio da utilização de tratamentos pangenotípicos. Decisão: A decisão de não incorporação foi publicada no DOU nº 222, de 20 de novembro de 2015 por meio da Portaria N° 66 de 19 de novembro de 2015.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (HARVONI®) para o tratamento da Hepatite C crônica, genótipo 1 / Alert monitoring of the technological horizon: SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (HARVONI®) for the treatment of chronic Hepatitis C, genotype 1

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O sofosbuvir é um análogo nucleotídeo que inibe a polimerase NS5B específico do HCV. O ledipasvir é um inibidor da proteína A não-estrutural (NS5A) do HCV que é um componente essencial para a replicação do RNA. REGISTRO DO MEDICAMENTO NO MUNDO Harvoni® não possui registro no Brasil para tratamento da Hepatite C, nem para qualquer outra indicação. Na Europa, está registrado desde 2014 para pacientes com hepatite C crônica, genótipo 1, com ou sem cirrose, com ou sem tratamento prévio da hepatite, assim como pacientes co-infectados pelo HIV. Nos Estados Unidos o medicamento foi registrado em 2014 para pacientes com hepatite C crônica genótipo 1. Em março de 2015, o FDA lançou um Comunicado de Segurança do Medicamento, no qual alerta os perigos da administração do medicamento amiodarona usado para controlar a arritmia do coração, com medicamentos contendo o ativo Sofosbuvir, em associação a outro anti-viral, como o Harvoni®, podendo ocorrer uma diminuição do rítmo cardíaco. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações sobre eficácia e segurança do medicamento, foram consultadas bases de dados na internet sobre pesquisas com o medicamento (ensaios clínicos de fase 3c e 4d ) concluídas e em andamento. Estudos concluídos: Foram localizados quatro estudos de fase 3 concluídos que testaram o uso de SOF/LDV no tratamento de pacientes com HCV genótipo 1. Estudos em andamento Localizaram-se quatro estudos de fase 3 cujos dados ainda não foram publicados. Estes estudos são abertos, randomizados ou não, em andamento (alguns ainda recrutando voluntários ou sujeitos de pesquisa) com o uso de SOF/LDV e/ou SOF/LDV + RBV. Um desses estudos inclui pacientes coinfectados com HIV. Foram localizados ainda quatro estudos de fase 4 cujos dados também não foram publicados, pois os estudos ainda estão em fase de recrutamento de voluntários. Estes são estudos abertos, dois randomizados e dois não-randomizados. Dois estudos incluem pacientes co-infectados com HIV, um com usuários de drogas e outro que busca analisar os efeitos de diferentes agentes anti-virais. ANÁLISE DOS ESTUDOS DE FASE 3 CONCLUÍDOS: O foco desse alerta foram os estudos concluídos, logo, os dados dos quatro estudos de fase 3 estão detalhados na tabela 1. Para analisar a eficácia, foi utilizado como parâmetro a resposta virológica sustentada (RVS), que é a não detecção do vírus na corrente sanguínea do doente 12 semanas após o fim do tratamento completo. Este parâmetro pode ser interpretado como a "cura virológica". Entretanto, os dados disponíveis atualmente não esclarecem sobre os reais efeitos desse parâmetro na situação de saúde do paciente, ou seja, não há resultados de estudos que confirmem que a cirrose e a lesão do fígado serão revertidas ou mesmo deixarão de progredir. Nos quatro estudos clínicos, foram relatados eventos adversos gravese que não seguiram um padrão de ocorrência por sistema orgânico e também se mostraram pouco frequentes. A adição da ribavirina nos esquemas de tratamento estudados não demonstrou eficácia superior quando associada ao sofosbuvir e ledispavir, no entanto, apresentaram uma frequência maior de eventos adversos.

Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir para hepatite C crônica: Incorporação ao SUS, custo de tratamento e impacto orçamentário / Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir for chronic hepatitis C: Incorporation by SUS, cost of treatment and budget impact / Sofobuvir, daclastavir y simeprevir para la hepatitis C crónica: La incorporación en el SUS, el costo del tratamiento y el impacto presupuestario

TECNOLOGIA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir. INDICAÇÃO: Tratamento de hepatite C crônica. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir são antivirais de ação direta sobre o vírus da hepatite C impedindo sua multiplicação. PERGUNTA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir são fornecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS)? Para qual perfil de pacientes? MÉTODOS: Os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento de hepatite C crônica do Ministério da Saúde de 2011 (com o Suplemento 2 de 2013) e de 2015 foram comparados para verificar a inclusão dos antivirais sofosbuvir, daclastavir e simeprevir, os tratamentos preconizados e os novos critérios de inclusão. Foi feita busca na Pubmed preferencialmente por revisões sistemátitcas sobre a eficácia e a segurança dos medicamentos. Foi estimado o custo do tratamento conforme recomendado pelos PCDT de 2011 e de 2015 para comparação. Foi feita a estimativa de impacto orçamentário do tratamento dos pacientes com hepatite C considerando três cenários: (1) Fornecimento de tratamento conforme PCDT de 2015 (fibrose avançada); (2) fornecimento do tratamento conforme PCDT de 2011 e Suplemento 2 (fibrose leve a avançada); e (3) fornecimento de tratamento conforme PCDT de 2015 para os pacientes conforme critério de inclusão do PCDT de 2011 (fibrose leve a avançada). RESUMO DOS RESULTADOS ENCONTRADOS: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir foram incorporados à Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS em junho de 2015, entretanto ainda não estão disponíveis para dispensação nos estados (informação do autor). O PCDT de 2015 preconiza a utilização desses medicamentos em associação entre si ou com ribavirina + alfapeginterferona. O tempo de tratamento que podia chegar a 72 semanas com o PCDT de 2011 foi reduzido para até 24 semanas com os novos antivirais. Segundo o PCDT de 2015 são elegíveis para o tratamento em pacientes com fibrose avançada, diferentemente do que ocorria com o PCDT de 2011, no qual era preconizado que pacientes com fibrose leve à moderada também deveriam ser tratados. Foram incluídas quatro revisões sistemácas, dois ensaios clínicos randomizados e um estudo de coorte. Foi observado que os novos antivirais são eficazes, seguros e bem tolerados pelos pacientes em comparação com tratamento com alfapeginterferona + ribavirina, fornecidos no Brasil conforme PCDT de 2011. A comparação dos custos do tratamento por genótipo do vírus (definidor do tratamento) mostrou que o tratamento com os novos antivirais, apesar de mais curto, é mais caro. O impacto orçamentário revelou gasto mínimo e máximo para os cenários 1, 2 e 3, respectivamente: R$ 616.115.315,70 a R$ 639.445.490,10; R$ 750.563.709,69 a R$ 1.272.684.605,88; e R$ 3.756.736.433,16 a R$ 3.892.380.093,12. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Sabe-se que os medicamentos sofosbuvir, daclastavir e simeprevir já foram adquiridos pelo Ministério da Saúde, entretanto a sua efetiva disponibilização pelo SUS ainda não ocorre. Mesmo com a restrição do tratamento para pacientes com fibrose avançada, a incorporação desses medicamentos ao SUS apresenta-se com potencial resolutivo para o tratamento da hepatite C crônica no país. O alto custo de oportunidade e o cenário de escassez de recursos em saúde resultaram em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas com restrição e decorrente priorização da população elegível para o tratamento. Vale ressaltar, todavia, que deve ser garantido aos pacientes com fibrose leve a moderada o acompanhamento adequado da doença, com garantia ao tratamento sintomático e ao acesso aos exames e consultas necessárias.(AU)

TECHNOLOGY: Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir INDICATION: Treatment of chronic hepatitis C. CHARACTERIZAON OF TECHNOLOGY: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir antivirals with direct action on the hepatitis C viruses prevenng their multiplication. QUESTION: Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir are provided by the Unified Health System (SUS, from the Portuguese, Sistema Único de Saúde)? For which patent profile? METHODS: We compared the Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines for the treatment of chronic hepatitis C from the Ministry of Health of 2011 (with the Supplement 2, 2013) and of 2015 to verify the inclusion of the anvirals sofosbuvir, daclastavir and simeprevir, the re commended treatments and the new inclusion criteria. We conducted a search in Pubmed preferably for systemac reviews on the effectiveness and safety of medicines. We esmated the cost of treatment as recommended by the Protocols of 2011 and of 2015 for comparison. We esmated the budget impact of the treatment of paents with hepatitis C considering three scenarios: (1) Providing treatment as recommended by the Protocol of 2015 (advanced fibrosis); (2) providing treatment as recommended by the Protocol of 2011 and the Supplement 2 (mild fibrosis advanced); and (3) providing treatment as recommended by the Protocol of 2015 for patients complying with the Protocol of 2011 inclusion criteria (mild fibrosis advanced). SUMMARY OF RESULTS: Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir were incorporated by SUS in June 2015, however they are not yet available for dispensing in the states (author information) . The Protocol of 2015 advocates the use of these drugs in combination with each other or with ribavirin + peginterferon alfa. The duration of treatment that could reach 72 weeks with the treatment recommended by Protocol of 2011 was reduced for up to 24 weeks with new antivirals. According to Protocol of 2015 patients are eligible to treatment if they present advanced fibrosis, unlike what occurred with Protocol of 2011, in which it was recommended that patients with mild to moderate fibrosis should also be treated. We included four systemac reviews, two randomized clinical trials and one cohort study. We observed that new anviral drugs are effective, safe and well tolerated by patients compared to treatment with peginterferon alfa + ribavirin, as provided in Brazil by the Protocol of 2011. Comparison of treatment costs by genotype (definer of therapy) showed that treatment with new antivirals, although shorter, it is more expensive. The budgetary impact revealed minimum and maximum spending for scenarios 1, 2 and 3, respeticvely: R $ 616,115,315.70 to R $ 639,445,490.10; R $ 750,563,709.69 to R $ 1,272,684,605.88; and R $ 3,756,736,433.16 to R $ 3,892,380,093.12. FINAL REMARKS: It is known that the sofosbuvir, daclastavir and simeprevir have been acquired by the Ministry of Health, though its effective provision by SUS sll does not occur. Even with the restricon of treatment for patients with advanced fibrosis, the incorporation of these medications to SUS presents itself with resolving potenal for the treatment of chronic hepatitis C in the country. The high opportunity cost and the health resource scarcity scenario resulted in Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines with restraint and resulting priorization of the eligible population for treatment. It is noteworthy, however, that it must be guaranteed to patients with mild to moderate fibrosis proper monitoring of the disease, symptomac treatment and access to examinations and necessary medical consultations.(AU)

TECNOLOGÍA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir. INDICACIÓN: Tratamiento de la hepatitis C crónica. TECNOLOGÍA CARACTERIZACIÓN: Sofosbuvir, daclastavir y simeprevir son antivirales de acción directa en el virus de la hepatitis C impidiendo su multiplicación. PREGUNTA: Sofosbuvir, daclastavir y simeprevir son proporcionados por el Sistema Único de Salud (SUS)? Para quel perfil de pacientes? MÉTODOS: Los Protocolos Clínicos y Directrices Terapéuticas (PCDT) para el tratamiento de la hepatitis C crónica del Ministerio de Salud de 2011 (con el Suplemento 2 de 2013) y el PCDT de 2015 fueron comparados para verificar la inclusión de antivirales sofosbuvir, daclastavir y simeprevir, los tratamientos recomendados y los nuevos criterios de inclusión. Se realizó una búsqueda en PubMed de preferencia por revisiones sistemáticas sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos. Se ha estimado que el costo del tratamiento según lo recomendado por los PPCCDDTT de 2011 y de 2015 para comparación. Se hizo la estimación del impacto presupuestario del tratamiento de los pacientes con hepatitis C considerando tres escenarios: (1) Proporcionar tratamiento como PCDT de 2015 (fibrosis avanzada); (2) proporcionar tratamiento como PCDT de 2011 y Suplemento 2 (fibrosis leve hasta fibrosis avanzada); y (3) proporcionar tratamiento como PCDT de 2015 para los pacientes como PCDT de 2015 (fibrosis leve hasta fibrosis avanzada). RESUMEN DE LOS RESULTADOS: Sofosbuvir, daclastavir y simeprevir fueron incorporados en SUS en junio de 2015, sin embargo, aún no están disponibles para la distribución en los estados (información del autor). El PCDT de 2015 define el uso de estos fármacos en combinación entre sí o con ribavirina + peginterferón alfa. El empo de tratamiento que podría alcanzar las 72 semanas con PCDT de 2011 se redujo hasta 24 semanas con nuevos antivirales. De acuerdo con el PCDT de 2015 son elegibles para el tratamiento de los pacientes con fibrosis avanzada, a diferencia de lo ocurrido con el PCDT de 2011en el que se recomendaba que los pacientes con fibrosis leve a moderada fibrosis también debieran ser tratados. Cuatro revisiones sistemácas, dos ensayos clínicos randomizados y un estudio de cohorte fueron incluidos. Se observó que los nuevos medicamentos antivirales son eficaces, seguros y bien tolerados por los pacientes en comparación con el tratamiento con peginterferón alfa + ribavirina, proporcionado en Brasil según el PCDT de 2011. Comparación de los costos de tratamiento por genopo del virus (que definen tratamiento) mostró que el tratamiento con nuevos anvirales, aunque más corto, es más caro. El impacto presupuestario reveló mínimo y máximo de gasto para los escenarios 1, 2 y 3, respectivamente: R$ 616,115,315.70 a R$ 639,445,490.10; R$ 750,563,709.69 a R$ 1,272,684,605.88; y R$ 3,756,736,433.16 a R$ 3,892,380,093.12. CONSIDERACIONES FINALES: Se sabe que los medicamentos sofosbuvir, daclastavir y simeprevir han sido adquiridos por el Ministerio de Salud, aunque su efectiva provisión por el SUS todavía no ocurre. Mismo con la restricción de tratamiento para pacientes con fibrosis avanzada, la incorporación de estos medicamentos por SUS se presenta con potencial para la resolución del tratamiento de la hepas C crónica en el país. El alto costo de oportunidad y el escenario de escasez de recursos de salud resultaron en Protocolo Clínico y Directrices Terapéucas con contención y resultante priorización de la población elegible para el tratamiento. Es de destacar, sin embargo, que debe ser garanzado a los pacientes con fibrosis leve a moderada el control adecuado de la enfermedad, el tratamiento sintomáco y el acceso a los exámenes y consultas necesarias.(AU)

Simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir no tratamento da hepatite crônica tipo C e coinfecções / Simeprevir, sofosbuvir and daclatasvir in the treatment of chronic hepatitis C and coinfections

CONTEXTO: O tratamento da hepatite C passa por grandes modificações à medida que se desenvolvem e se disponibilizam novos agentes antivirais que podem compor tratamentos totalmente orais com eficácia e segurança superiores aos esquemas baseados em interferonas. Tais esquemas, além de apresentar eficácia abaixo de 70% de resposta virológica sustentada ­ RVS (desfecho usado nos estudos com a hepatite C, reflete a negativação sanguínea do vírus na 12ª semana após o fim do tratamento), para a terapia tripla (alfapeginterferona + ribavirina + inibidor de protease), e inferior a 60% na terapia dupla (alfapeginterferona + ribavirina). Porém, esses resultados são abalados em cenários reais devido às altas taxas de abandono motivadas por eventos adversos e pela complexidade e duração dos tratamentos. A falha de mais de 30% dos tratamentos vem contribuindo no mundo todo e também no Brasil para a manutenção de uma população que mesmo recebendo tratamento continua com a doença em evolução, transmitindo o vírus HCV e produzindo novos casos. Nesse contexto, novos tratamentos mais eficazes e seguros são esperados pela comunidade científica, pelos governos e pelos pacientes. Face à recente autorização do registro no Brasil pela ANVISA de novos agentes antivirais de ação direta, a Secretaria de Vigilância em Saúde ­ SVS propõe a reformulação do protocolo de tratamento da hepatite C de modo a, 1) excluir os inibidores de protease: boceprevir e telaprevir, incorporados em 2013 em associação com peginterferona e ribavirina para os pacientes monoinfectados pelo genotipo 1 e 2) incluir três novos antivirais de ação direta (sofosbuvir, simeprevir e daclatasvir) que em associação serão usados para o tratamento de indivíduos com fibrose avançada ou cirrose compensada, monoinfectados pelos genótipos 1 a 4 ou coinfectados por esses genótipos e o HIV-1, bem como pessoas com manifestações extra-hepáticas da doença. Este relatório foi elaborado de forma conjunta pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde/SCTIE e Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais/SVS como resposta à demanda de incorporação desses medicamentos protocolada na CONITEC devendo ser revisto caso surjam novas evidencias não consideradas neste trabalho. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em função da grande produção de conhecimento a respeito dos antivirais de ação direta, realizou-se uma revisão sistemática a fim de abranger todo o universo de medicamentos que poderiam potencialmente ser comparados no tratamento dessa doença. A análise dos estudos recuperados revelou um quantitativo de cerca de 25 medicamentos diferentes que compõem tratamentos totalmente orais ou em associação com alfapeginterferona e ribavirina. Em variadas situações, a eficácia (avaliada pela taxa de RVS), desses novos medicamentos, quando usados em associação, varia entre 80 e 100% para esquemas de tratamento de 12 a 24 semanas. Alguns estudos demonstraram eficácia superior a 80% nas taxas de RVS também em pacientes com cirrose e previamente tratados, sabidamente os grupos que apresentam os piores resultados com os esquemas com interferonas. Além do tratamento em menor tempo, (12 a 24 semanas para os novos tratamentos contra até 72 semanas nos esquemas com interferonas) as associações com os novos agentes requerem a utilização de dois comprimidos orais por dia e apresentam um melhor perfil de segurança quando comparados ao uso da alfapeginterferona e dos inibidores de protease boceprevir e telaprevir. Os estudos localizados não relatavam sobre a redução ou regressão do comprometimento da função hepática, necessidade de transplantes ou morte. DECISÃO: A CONITEC deliberou, por unanimidade, recomendar a incorporação dos medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica. Tal recomendação fica condicionada: 1. à revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de hepatite viral C; 2. à priorização dos indivíduos com fibrose avançada (METAVIR F3 ou F4); 3. ao acesso à informação e esclarecimento dos pacientes sobre a prevenção e os objetivos do tratamento, benefícios e riscos esperados; 4. à redução de preços a partir das propostas iniciais apresentadas pelos fabricantes, não considerados volumes mínimos de compra; 5. às condições de comercialização, tais como negociação e renegociação de estoque e pagamento por sucesso terapêutico; 6. à exclusão dos medicamentos boceprevir e telaprevir, ressaltando-se que os pacientes já em uso desses medicamentos terão seus tratamentos garantidos mediante os critérios do PCDT vigente, sem qualquer prejuízo até a efetiva implementação dos novos tratamentos. DECISÃO: PORTARIA Nº 29, de 22 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos sofosbuvir, daclatasvir e simeprevir para o tratamento da hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Inibidores de protease (boceprevir e telaprevir) para o tratamento da hepatite crônica C / Protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) for the treatment of chronic hepatitis C

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS E SOCIAIS: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das causas mais frequentes de doença crônica do fígado. O HCV é responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos hepatocarcinomas. Além disso, a hepatite C é a primeira causa de transplante hepático no mundo. A progressão da infecção pelo HCV até a fase de cirrose hepática ocorre usualmente de maneira assintomática em média entre 20 e 30 anos de evolução da doença. Sem tratamento, aproximadamente 20% dos doentes com hepatite crônica C desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% progridem para o carcinoma hepatocelular ou para a insuficiência hepática com indicação de transplante. No Brasil, aproximadamente 70.000 casos de hepatite crônica C foram confirmados entre os anos de 1999 e 2010. A taxa média de detecção foi de 4,5 casos por 100 mil habitantes no ano de 2010, sendo as maiores taxas identificadas nas regiões Sul (7,2) e Sudeste (6,8). A maioria dos casos ocorreu nas faixas etárias superiores a 35 anos de idade (80.7%). De acordo com o último inquérito nacional, a prevalência de exposição ao HCV em populações de 10 a 69 anos variou de 0,7 a 2,1% no nosso país. Na última década, a hepatite C foi a principal causa de morte no Brasil entre as hepatites virais. Entre os anos de 2000 e 2010, aproximadamente 14.900 mortes foram atribuídas à infecção pelo HCV5. Esse número quase se duplica quando se considera o HCV também como condição que contribuiu para a morte, perfazendo um total de 27.231 mortes no mesmo período de dez anos. GENÓTIPOS DO VÍRUS DA HEPATITE C E RESPOSTA TERAPÊUTICA: O HCV é classificado em seis genótipos principais (designados 1 a 6) e diversos subtipos com base na heterogeneidade da seqüência genômica. Os genótipos 1, 2 e 3 têm uma distribuição mundial; entre eles, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns, representando 60% das infecções no mundo. No Brasil, Campioto e col estudaram a distribuição dos genótipos em diferentes cidades e mostraram que aproximadamente 65% dos portadores crônicos do HCV eram do genótipo 1; 30% do genótipo 3; e menos de 5% apresentavam os genótipos 2, 4 e 5. O genótipo do HCV constitui um dos mais importantes preditores de resposta ao tratamento antiviral e de duração da terapia. De maneira geral, 40 a 50% dos pacientes com genótipo 1 apresentam uma resposta virológica sustentada ao tratamento com interferon peguilado alfa combinado com ribavirina. Por outro lado, os pacientes com genótipos 2 e 3 respondem numa porcentagem de aproximadamente 80%, frente a este esquema de tratamento. TRATAMENTO DOS INDIVÍDUOS INFECTADOS COM O GENÓTIPO 1 DA HEPATITE CRÔNICA C: O objetivo primário do tratamento é prevenir as complicações da infecção pelo HCV, o que é principalmente obtido pela erradicação do vírus no sangue. Assim, a resposta ao tratamento é freqüentemente caracterizada por resultados de testes de detecção do RNA do HCV (HCV-RNA) no soro. O principal marcador de evolução de doença na hepatite C crônica é representado pelo estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é considerado o mais amplamente validado para este fim, na literatura. Pacientes com METAVIR F0 = tem fígado normal, F1 = alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta), F2 = fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima hepático (fibrose clinicamente significante), F3 = fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose avançada) e F4 = formação de nódulos completos, com distorção significativa da morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose. Esta forma de estadiamento é fundamental para se estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal critério para a indicação de tratamento farmacológico. Em razão da lenta progressão da doença, o sucesso do tratamento é normalmente indicado por desfecho substituto denominado resposta virológica sustentada (RVS), definida por níveis não detectáveis de HCV-RNA 6 meses após o término do tratamento. A RVS é validada como marcador da resolução definitiva da infecção, uma vez que inúmeros estudos confirmam a forte correlação entre esse marcador e a intensa redução de desfechos clínicos a longo prazo. Dessa forma, quando a ocorrência de desfechos clínicos são monitorados ao longo de anos após o tratamento, observa-se que pessoas que atingiram RVS apresentam uma redução importante na mortalidade, progressão de doença e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular, equiparando-se a população não infectada pelo HCV do mesmo sexo e faixa etária. O esquema atualmente recomendado no Brasil para tratamento e retratamento de pacientes infectados cronicamente pelo genótipo 1 do HCV é a associação de interferon peguilado e ribavirina (PR), por 48 a 72 semanas. INIBIDORES DE PROTEASE PARA TRATAMENTO DE HEPATITE CRÔNICA C: Nos últimos anos, ensaios clínicos utilizando agentes antivirais de ação direta contra o HCV, têm mostrado que os inibidores de protease (IP) são uma estratégia eficaz para o tratamento do genótipo 1. Boceprevir (BOC) e Telaprevir (TVR) são os primeiros IP para tratamento do HCV e foram recentemente registrados na ANVISA, permitindo sua introdução no arsenal terapêutico nacional. Essas duas medicações apresentam moléculas diferentes e atuam inibindo a enzima protease serina NS3 do HCV, agindo diretamente sobre o vírus da Hepatite C através do bloqueio da sua replicação. Ambos são utilizados em associação com PR, constituindo assim uma terapia tripla. CARACTERÍSTICAS DO BOCEPREVIR: A eficácia de BOC no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 1.700 indivíduos adultos não tratados previamente (SPRINT-2) ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR (RESPOND-2. Em todos os ensaios clínicos de fase III publicados e apresentados até a presente data, a adição de BOC ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparada ao tratamento padrão. CARACTERÍSTICAS DO TELAPREVIR: A eficácia do TVR no tratamento da hepatite crônica C (genótipo 1) foi avaliada em aproximadamente 2.290 indivíduos adultos não tratados previamente ou que apresentaram falha ao tratamento anterior com PR. Em todos esses estudos de fase III, a adição de TVR ao esquema contendo PR aumentou significativamente as taxas de RVS quando comparadas as obtidas com o tratamento padrão. POLÍTICA DE INCORPORAÇÃO: A incorporação dos inibidores da protease para tratamento da hepatite C crônica, portadores do HCV genótipo 1, no Sistema Único de Saúde não ocorrerá apenas com sua inclusão nas diretrizes terapêuticas do Ministério da Saúde. Além das recomendações baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratégias compõem a política de introdução dos novos medicamentos. Entre elas, devem ser destacadas: a) autorização centralizada que permite controlar as prescrições nos Comitês Estaduais; b) estabelecimento de fluxos para disponibilização dos medicamentos e c) definição do perfil dos serviços públicos que possuem experiência no tratamento da hepatite C, garantindo abordagem técnica adequada, também fazem parte desta política. Desde 2006, o DDSTAIDSHV vem estabelecendo a política para uso de antirretrovirais de terceira linha recentemente incorporados no país, que inclui a autorização para seu uso por câmaras técnicas estaduais para análise das indicações de antirretrovirais. A recente integração da resposta programática em AIDS e Hepatites e a rede de serviços ainda restrita para tratamento das Hepatites Virais levaram à inclusão dos serviços de AIDS no atendimento a portadores de hepatites. DIRETRIZES DE USO: Tratando-se de uma intervenção de recente desenvolvimento, com pouco tempo de experiência, necessidade de restrição de serviços para garantia de seu adequado manejo, elevado custo e estimativa de razão de custo-efetividade favorável para pacientes com fibrose mais avançada, a estratégia de incorporação dos IP deve estabelecer como prioridade pacientes com maior risco de progressão de doença e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidências endoscópicas ou ecográficas de cirrose hepática. Pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que possuam indicação de tratamento devem receber o tratamento convencional, de acordo com o PCDT para hepatite C e coinfecções, atualizado em Julho de 2011. Portanto, a indicação de inibidores da protease proposta no Brasil inclui os pacientes com grau de fibrose 3 e 4, considerando dois grupos de pacientes: a) pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam previamente ao tratamento convencional (PR) ­ recidivantes, não respondedores parciais e nulos de resposta. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 20, de 25 de julho de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os inibidores de protease telaprevir e boceprevir para tratamento da hepatite crônica C no Sistema Único de Saúde (SUS).